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胰腺癌凭借其迅猛的开展和治疗的困难，常被视作“癌症之王”。根据相关研究数据显示，胰腺癌患者在确诊后五年的生存率不足10%，这使其成为最具挑战性的恶性肿瘤之一。预计到2030年，胰腺癌将跃升为继肺癌之后的第二大致死癌症。现在，化疗仍然是治疗胰腺癌的主要手段，但由于疗效有限，急需开发新的治疗策略以改善患者的预后。

最近，一项发表在《Cell & Bioscience》期刊上的研究指出，顺利获得靶向TOPBP1相关信号通路，显著提高了胰腺癌细胞对于PARP抑制剂奥拉帕尼的敏感度，进而诱导癌细胞凋亡。TOPBP1有望成为胰腺癌治疗中的生物标志物，帮助识别那些可能从PARP抑制剂中获益的患者，实现精准治疗。

在胰腺癌的发生和进展中，DNA损伤修复（DDR）途径发挥着关键作用。正常细胞在遭受DNA损伤时，会顺利获得一系列修复机制维持基因组的稳定性。然而，在胰腺癌细胞中，DDR途径往往异常，从而有助于肿瘤的发生。TOPBP1是DDR途径中的重要蛋白，涉及DNA复制、DNA损伤修复及细胞周期检查的多个过程。

一支联合研究团队顺利获得对179例胰腺癌患者的临床数据分析，惊讶地发现，TOPBP1在胰腺癌组织中的表达显著高于正常组织，且其表达水平与患者的预后成反比关系——TOPBP1表达越高，预后越差。此外，TOPBP1高表达与肿瘤的恶性程度高度相关。研究还揭示，不同表达水平的胰腺癌细胞系对奥拉帕尼显示出不同的药物敏感度，表达量高的细胞系对药物敏感性较低。顺利获得基因编辑技术降低TOPBP1表达后，癌细胞对奥拉帕尼的敏感性几乎翻倍。

分析结果显示，TOPBP1高表达的癌细胞在DNA损伤修复中更依赖于ATR通路。当TOPBP1被抑制，ATR通路瘫痪，迫使癌细胞转向ATM通路修复。而当ATM通路不堪重负时，无法修复DNA损伤的癌细胞最终走向死亡。

研究进一步指出，抑制ATR通路加上PARP抑制剂的联合治疗，可以对TOPBP1高表达的癌细胞产生致命打击。利用药明康德给予的模型，研究团队模拟了胰腺导管腺癌在体内的生长，并测试了奥拉帕尼和ATR抑制剂AZD6738的联合疗法。结果表明，联合疗法对TOPBP1高表达的原代胰腺癌细胞系的效果显著。这一协同效应主要因为DNA修复系统的“双路封锁”——ATR通路被AZD6738抑制，癌细胞主要的修复能力受损，奥拉帕尼引起更为严重的DNA损伤，最终导致细胞死亡。

综上所述，TOPBP1不仅可以作为预测胰腺癌治疗效果的生物标志物，还为创新的联合治疗方案给予了灵感。这一研究为更多胰腺癌患者从PARP抑制剂治疗中获益给予了新的希望。

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