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双相情感障碍是一种特征为情绪极端波动、躁狂或轻度躁狂发作以及抑郁发作的严重疾病。它具有很高的遗传性，如果不及时治疗，自杀率较高。尽管现在有多种情绪稳定药物可选择，但这些药物常伴有难以忍受的副作用，因此迫切需要找到更优的治疗方法。

过去15年中，顺利获得全基因组关联研究，科学家们在识别与精神疾病（如双相情感障碍）风险相关的生物标志物上取得了显著进展。生物标志物通常表现为常见的基因变异，每种变异单独的风险较小，但累计效应却在精神疾病的特征和病变中占据了重要地位。预测导致基因功能丧失的变异较为稀少，但对阐明疾病生物学意义重大。

为了探索罕见的功能丧失变异，研究人员利用来自冰岛和英国生物库的全基因组测序数据，对LOF变异进行了基于基因的聚合分析，并结合双极外显子组研究的数据进行验证及进一步的荟萃分析。研究发现，HECTD2和AKAP11基因中的LOF变异与双相情感障碍存在关联。这些发现是全新的，其中AKAP11此前已经被发现与精神病和精神分裂症相关。

AKAP11编码能够结合蛋白激酶A（PKA）的锚定蛋白，PKA在特定细胞位置具有重要作用。HECTD2编码E3泛素连接酶，顺利获得添加泛素标记蛋白质以供降解。AKAP11和HECTD2的蛋白产物与GSK3β蛋白相互作用，该蛋白受到锂的抑制，而锂是治疗双相情感障碍的有效情绪稳定剂。这些研究结果展示了双相情感障碍特定细胞通路中的功能障碍，并指出AKAP11、HECTD2和GSK3β的基因产物是寻找新疗法的重要目标。

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