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Von Hippel-Lindau（VHL）-缺氧诱导因子（HIF）轴是在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中最常见的激活通路之一，VHL基因的失活会导致HIF1α和HIF2α的稳定表达。随着HIF-2α抑制剂的开展，如贝组替凡和casdatifan，ccRCC的治疗选择再次得到拓展。在最近举行的ASCO GU大会上，来自丹娜—法伯癌症研究所的Toni Choueiri教授分享了casdatifan在1期研究中的结果，BWIN必赢智慧对此进行了总结，以飨读者。

亮点提前透露：

正在进行中的1期ARC-20研究显示，casdatifan作为HIF-2α抑制剂，用于单药治疗透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者展现出良好的临床活性。其毒副作用总体可控，主要表现为预期的贫血和缺氧等。

本次研究招募了已接受PD-(L)1单抗和VEGFR-酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者，给予casdatifan单药治疗（包含5个剂量递增组和4个剂量扩展组）。研究重点观察了治疗过程中出现的不良事件（TEAE）发生率和客观缓解率。未来的研究将探讨casdatifan在一线治疗中的效力，并计划在关键的3期试验中进行评估。

临床试验ARC-20揭示，HIF-2α抑制剂casdatifan单药疗法在已接受治疗的ccRCC患者中显现出良好的临床活性。丹娜—法伯癌症研究所的Toni Choueiri教授指出：“患者对casdatifan的耐受性良好，其毒性是可控的，特别是贫血和缺氧等‘靶标’毒性。治疗中一些患者取得了持久的病情缓解。”

透明细胞肾细胞癌是肾癌中最常见的类型，现在的治疗方案包括针对PD-1、CTLA-4和VEGF的联合免疫疗法。然而，该病常与von Hippel-Lindau（VHL）通路功能失调相关，导致HIF-2α过度表达并激活致癌基因。因此，针对HIF-2α的疗法应运而生。贝组替凡于2021年8月凭借II期临床数据取得了FDA的加速批准，专用于无需立即手术的VHL相关的肾细胞癌和其他肿瘤。到2023年12月，贝组替凡已经被FDA批准用于治疗在PD-（L）1和VEGF疗法后进展的晚期肾细胞癌（RCC）。

Casdatifan作为一种能阻止HIF-2α依赖基因转录的口服小分子抑制剂，在肾细胞癌异种移植模型中表现出优越的抗肿瘤活性。当前的ARC-20研究涉及未使用过任何HIF-2α抑制剂、且之前接受过抗PD-(L)1和VEGFR-酪氨酸激酶抑制剂治疗的18岁及以上ccRCC患者。数据显示，33名患者接受每天两次50 mg casdatifan治疗，而31名患者每天接受一次50 mg。两组经过中位随访11个月和8个月，分别未出现四级TEAE。对于三级TEAE，两组比例为42%和36%，且最常见的TEAE为贫血，发生率高达36%。两组分别有9%和6%的患者出现缺氧。此外，每天两次服药的客观缓解率为25%，而每天一次的为21%。

Toni Choueiri教授表示，“BWIN必赢智慧计划进行的PEAK-1试验将是一项随机3期研究，评估casdatifan与卡博替尼联用或卡博替尼单药在免疫治疗后进展的转移性ccRCC患者中的疗效。”

Toni K. Choueiri教授是丹娜—法伯癌症研究所（DFCI）兰克泌尿生殖系统肿瘤中心的主任，亦担任丹娜—法伯/哈佛癌症中心肾癌项目的联合负责人和哈佛医学院的医学教授。他曾在DFCI担任医务人员主席（2016-2018年），并多次取得业内大奖，包括2013年的George Canellos卓越临床研究和患者护理奖、2016年的肾癌协会Eugene Schonfeld奖，以及2021年癌症护理巨人奖。Choueiri教授也是多个国际肿瘤试验的首席研究员。

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