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在2025年2月14日举行的2025 ASCO GU会议上，恒瑞医药首次对外公布其Nectin-4 ADC药物SHR-2102在二线晚期尿路上皮癌患者中的I期临床研究数据。作为一款Nectin-4靶向的ADC药物，SHR-A2102利用了可裂解四肽连接子GGFG，以及新一代拓扑异构酶I抑制剂载荷（SHR9265），其DAR值为4。该药物首次临床试验申请是在2022年6月进行的。

此次研究为多中心、开放标签的首次人体I期研究(NCT05735275)，主要招募的是经过标准治疗已经失败或无法耐受的晚期局部不可手术或已经转移的尿路上皮癌患者。临床入组条件包括既往可接受不同类型的ADC药物治疗，ECOG评分为0或1，且预期寿命至少有3个月，并根据RECIST v1.1标准存在至少一处可测量病变。

在药物剂量递增阶段，SHR-A2102以1、2、4、6、8 mg/kg的剂量每三周（Q3W）静脉注射一次，以及4mg/kg分别在第一天和第八天进行施用。在剂量和疗效扩展阶段，研究团队选择了6mg/kg和8mg/kg作为研究剂量。研究的主要终点包括药物的安全性、剂量限制性毒性、最大耐受剂量和推荐Ⅱ期剂量。次要终点则关注客观缓解率、疾病控制率、缓解持续时间、无进展生存期和总生存期。

此次I期研究共纳入了81名尿路上皮癌患者，其6mg/kg和8mg/kg剂量组的中位年龄为65岁。超过30%的患者接受过两种或以上的系统治疗，超过35%的患者曾进行过ADC治疗。随访中位时长为5.5个月，中位治疗周期为5.0。比较发现，6mg/kg和8mg/kg剂量组都表现出更高的抗肿瘤活性。ORR在6mg/kg剂量组中为41.9%，而在8mg/kg剂量组中为50.0%。在安全性上，6mg/kg剂量组的毒性较小，常见的不良反应包括贫血、恶心和白细胞、中性粒细胞减少。

基于当前的临床数据，SHR-A2102在对晚期或转移性尿路上皮癌的治疗中展现出令人信服的耐受性和安全性，特别是在6mg/kg的剂量下更为突出。因此，这一剂量被推荐用于以后的单药治疗研究中。2024年12月，SHR-A2102在先前接受含铂化疗和PD-(L)1抑制剂治疗的患者中启动了一项三期临床试验，成为全球首个采用拓扑异构酶抑制剂毒素的Nectin-4 ADC药物进入这一阶段。同时，该药物还在针对多个其他癌种的临床试验中展现优势，包括一项与PD-L1抗体联合的IB/II期研究。

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