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三阴性乳腺癌（TNBC）是一种极具侵略性的乳腺癌亚型，与高发转移和高死亡率密切相关。由于现有的靶向治疗有限，对TNBC迫切需开发新的靶点和疗法。

近年来，随着肿瘤在原发地与转移部位间进行的能量和营养需求重编程研究逐渐深入，侵袭性肿瘤展现出对不同碳源的适应能力，以满足自身生存需求。即使癌细胞常顺利获得糖酵解产生能量，它们仍然依赖线粒体呼吸生成大量ATP。此前的研究已经表明，线粒体脂肪酸β氧化（FAO）的重编程在TNBC中是一个重要的代谢途径。最新研究指出，癌细胞同时利用糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）的代谢混合状态在肿瘤开展及转移中起着至关重要的作用。因此，针对线粒体代谢的靶向治疗成为三阴性乳腺癌潜在的新疗法。

2025年2月10日，来自贝勒医学院的研究团队在《Cell Reports Medicine》期刊上发表了其研究成果，揭示了不同剂量下的二甲双胍顺利获得线粒体重编程主导的c-Src通路，分别对肿瘤属性产生对立影响的机制。临床试验表现出，低剂量二甲双胍与Src抑制剂达沙替尼的联合应用能有效抑制TNBC的进展和迁移。

近年来，作为2型糖尿病（T2DM）一线治疗药物的双胍类药物，包括二甲双胍，逐渐引入抗癌领域。在许多有关二甲双胍的癌症研究中，包括TNBC，其潜在效用得以逐步探索。但由于二甲双胍在肿瘤中没法达到有效血药浓度，其在抑制肿瘤增殖和提高生存期上成效有限，因此找到合适的治疗组合非常关键。

双胍类药物顺利获得抑制线粒体电子传递链复合物I，削弱氧化磷酸化被认为是其核心抗癌机制之一。相关研究表明，服用二甲双胍的乳腺癌患者中，肿瘤表现出两种截然不同的代谢亚组，一组为氧化磷酸化反应（OTR），另一组为氟脱氧-D-葡萄糖反应，OTR组肿瘤在二甲双胍治疗后显示出增殖和耐药性的增加。此外，治疗剂量下二甲双胍引起的脂肪酸β氧化增强，与其增殖对应关系密切。

针对这一观察，研究团队采用多种模型进行全面分析，揭示二甲双胍在TNBC中引发的线粒体与肿瘤代谢通路的相互作用。既然FAO能激活侵袭性TNBC中Src激酶，研究者们推测低剂量的双胍类药物主要顺利获得AMPK-ACC-FAO信号激活Src路径。在TNBC异种移植肿瘤中，低生物利用度的二甲双胍亦能模拟体外效应，而抑制FAO则显著提高其抗肿瘤特性。

根据这些结果，研究人员提出了新的治疗策略——二甲双胍与Src抑制剂达沙替尼同时应用。结果显示，临床剂量下这种联合疗法能协同抑制来自患者的TNBC异种移植肿瘤的生长，有效阻止转移，不过在高脂饮食小鼠中未表现出相同的效果。

综上所述，该研究指出，双胍类药物的剂量特性显著对TNBC的进程产生影响，低剂量可促进，反之则抑制。同时揭示了何以一系列信号通路在低剂量下被诱导以激活Src激酶。顺利获得低剂量二甲双胍与Src抑制剂达沙替尼的联合使用，为治疗类似TNBC的结构性癌症给予了有前景的新方案。

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