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γ-分泌酶是一种由Presenilin（PS）、PEN-2、APH-1和Nicastrin四种亚基组成的膜内蛋白酶复合物，对阿尔茨海默病和某些癌症的药物研发至关重要。γ-分泌酶顺利获得切割淀粉样前体蛋白（APP）产生的不溶性淀粉样β（Aβ）肽与阿尔茨海默病的发生密切相关，因此科学界对此靶点寄予厚望。然而，迄今为止，所有针对γ-分泌酶的阿尔茨海默病治疗药物均未在临床上取得成功。

与此同时，γ-分泌酶对Notch蛋白家族的切割及其在Notch信号通路异常激活中的作用，引发了其在癌症治疗中潜在应用的研究兴趣。至2023年4月，已有多种γ-分泌酶抑制剂（GSI）参与癌症临床试验，其中一些显示出好的前景，例如Nirogacestat已取得FDA批准。但不同GSI在临床试验中的表现参差不齐，为理解小分子药物在病理环境中作用机制之间的差异，科学家们正在努力解答。

2024年12月9日，西湖大学与清华大学施一公、周瑞团队在《自然》子刊《自然结构与分子生物学》上发布了新的研究成果。他们揭示了五种已进入临床试验的GSI与γ-分泌酶结合的原子分辨率结构。这五种GSI分别为RO4929097、Crenigacestat、BMS906024、Nirogacestat和MK-0752。这些GSI虽均占据PS1的底物结合口袋，但在识别模式上显现出各自的独特性。

研究团队顺利获得Notch1-4的体外切割实验分析了每种抑制剂的效果，发现Crenigacestat、BMS906024与Nirogacestat在Notch1切割抑制上更具优势，对应的药物也在临床试验中取得更好反馈。这提示更高的抑制能力可能与更为有效的临床表现存在关联。为了进一步探索这种关联，研究者们分析了GSI与γ-分泌酶结合作用中的氢键和范德华力，并计算了小分子体积与其诱导口袋的比例（VGSI/Vpocket）。结果表明，GSI占据结合口袋的程度显著影响了其抑制能力。因此，提升VGSI/Vpocket成为未来药物优化的重要策略。

本研究详尽描述了小分子抑制剂结合γ-分泌酶内的所有空间位置（如图1所示），并提出了顺利获得化学修饰提升药效的具体手段。实验进一步证实，site 3位置的改造能够有效提高VGSI/Vpocket比值，这为下一代γ-分泌酶抑制剂的开发给予了新方向。

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