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在微生物的世界中，细菌与噬菌体之间的战斗如同一场没有硝烟的“军备竞赛”，双方长久以来顺利获得进化形成了复杂的攻防体系。细菌为了抵御噬菌体的入侵，逐渐形成了多种抗噬菌体防御机制，包括CRISPR-Cas系统和限制-修饰系统(R-M)等。近年来，随着研究的深入，科学家不断发现新的细菌防御系统，其中许多系统依赖信号分子的介导作用来实现防御。比如，CBASS系统顺利获得编码一种名为cGAS/DncV样核苷酸转移酶（CD-NTase）的酶，在噬菌体感染时产生环状二核苷酸（CDN）或环状三核苷酸（CTN），顺利获得这些信号分子激活效应蛋白，使宿主细菌进入休眠状态以阻止噬菌体的复制。这一机制被认为是真核生物cGAS-STING系统的原核雏形。此外，Thoeris系统利用两种蛋白ThsA和ThsB，其中ThsB负责识别入侵的噬菌体并生成信号分子1′′-3′-gcADPR，该分子随后激活效应蛋白ThsA，从而促使细菌进行流产性感染。

然而，噬菌体在抵抗细菌防御系统中“技高一筹”，它们编码了多种以Anti-CRISPR（Acr）蛋白为代表的反制蛋白质。北京化工大学的冯越课题组近年来阐明了七种噬菌体Acr蛋白的抑制机制，其中Acb2蛋白能够同时抑制CRISPR-Cas和CBASS系统。2023年2月，冯越团队与加州大学旧金山分校的Joseph Bondy-Denomy团队首次揭示，Acb2作为“海绵蛋白”顺利获得吸附CDN信号分子发挥其广谱抑制作用。同年12月，两组合作进一步发现，Acb2能够顺利获得两个不同的结合口袋吸附CBASS及III型CRISPR-Cas系统的信号分子，因此被称为“超级海绵”。此外，噬菌体的抗Thoeris系统蛋白（Tad蛋白）, Tad1和Tad2也被确认是“海绵蛋白”，能够吸附Thoeris系统生成的1′′-3′-gcADPR和1′′-2′-gcADPR。基于对Acb2蛋白的研究，冯越课题组大胆推测：Tad1和Tad2同样可能具备吸附多种环状寡核苷酸的能力。

2024年10月30日，冯越课题组再次携手Joseph Bondy-Denomy课题组，在Nature杂志上发表了一篇名为“Single phage proteins sequester signals from TIR and cGAS-like enzymes”的研究论文。文章报道证实Tad1和Tad2也各自具备独特的双结合口袋特性，是“超级海绵”蛋白，从而首次将仅有的三种已知噬菌体海绵蛋白统一在这一新的研究范式下。

在该项研究中，冯越组顺利获得体外实验验证Tad1和Tad2能够结合多种环状寡核苷酸，发现除了结合1′′-2′-gcADPR和1′′-3′-gcADPR之外，他们还对多种CTN和CDN展现了结合能力。晶体结构分析显示，Tad1以六聚体形式存在，拥有两个隔离CTN和CDN的独立口袋，而Tad2则为四聚体，可同时结合两个CDN和两个gcADPR分子）。顺利获得定量分析，研究小组发现Tad1与CBASS系统信号分子如cA3、2′,3′-cGAMP、3′,3′-cGAMP等有很强的结合亲和力，而Tad2则主要结合CDN而非CTN。更为引人注目的是，Tad2的一个同源蛋白（HgmTad2）对cGG的结合亲和力高达24 pM，为现在报道的最强cGG结合蛋白，远超现有海绵蛋白对信号分子的亲和力。在细菌中，cGG是一种广泛的CDN，在调控细菌的生长、运动和细胞周期等方面起关键作用。HgmTad2首次给予了针对cGG显示特异性结合的噬菌体蛋白，为未来研究cGG相关的信号传导途径带来新的思路。Bondy-Denomy组顺利获得抗噬菌体实验验证了Tad蛋白在体内的CBASS和Thoeris系统抑制效果。

综上所述，该研究以及对Acb2的一系列研究工作揭示了Acb2、Tad1和Tad2这三种“超级海绵”蛋白的多结合口袋特性，表明具有多个结合位点的噬菌体反防御蛋白可能具有广泛存在的可能性，奠定了噬菌体反防御“海绵蛋白”的研究新基石。

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