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完成生物类似药的药学和非临床研究后，生物类似药进入临床研究阶段。

一、临床研究的一般考量

生物类似药的临床研究遵循其整体开发原则，旨在顺利获得临床试验验证生物类似药与参照药在人类身体中的有效性、安全性、药代动力学和药效动力学等方面是否存在显著性差异。为达成上述目标，通常需要进行以下两种关键性临床研究：

1. 药代动力学相似性研究

此类研究旨在证明生物类似药和参照药在人类体内药代动力学（PK）方面的相似性。通常设计为单药、单剂量的Ⅰ期临床PK比对试验，受试者根据药物特性选择健康志愿者或适应证范围内的患者。在某些情况下，研究可能基于临床用药方案进行多剂量试验，若有药效动力学（PD）相关指标，应尽量纳入以取得更多对比数据。一旦Ⅰ期试验证实PK相似性，将进入下一步，即在患者中进行Ⅲ期临床研究。

2. 临床疗效、安全性和免疫原性的可比性研究

这一阶段的研究旨在验证生物类似药与参照药在目标患者群体中的临床疗效、安全性和免疫原性是否相似。通常顺利获得随机、平行对比的Ⅲ期临床研究来实现，推荐采用双盲试验，并设计为等效性试验以达到各监管组织的要求。

需要特别说明的是，生物类似药临床研究的目标不是提升药物疗效，而是发现目标人群中生物类似药与参照药是否在临床方面存有差异。因此，通常选择疗效对比敏感人群进行临床研究，以确保生物类似药与参照药之间的差异能够被准确观察。

二、临床试验设计的总体考量

作为生物类似药注册过程中的关键环节，其临床研究亦服务于整体上市策略。如果参照药有多个适应证，生物类似药的临床试验需要第一时间决定在哪种适应证上进行等效性验证，并依据以下因素选择适应证：

1. 匹配目标市场的适应证

选择临床试验的适应证时需要与目标市场国家的已批准适应证一致，例如中国市场，则验证试验适应证必须为中国批准的适应证；如果目标市场包括中国、美国、欧盟等地，则适应证需要综合各地监管部门的意见。

2. 满足等效性检验的疗效指标

选择的适应证及其疗效指标不仅要敏感且能够满足统计学需求，同时应能反映临床治疗结果。对不同疾病种类，需根据疾病特性选择合适的疗效评估指标，例如肿瘤治疗的客观缓解率（ORR）或类风湿关节炎（RA）的ACR20指标。

3. 试验可行性评估

在有多种适应证时，根据试验地的实际情况如疾病发病率、治疗规范和患者入组等因素，评估适应证的可行性。

4. 市场推广计划

由于生物类似药的适应证具有外推性特点，申请人需要根据市场推广计划选择合适适应证进行临床研究。

综合上述考量，需提交Ⅰ期、Ⅲ期临床试验方案设计并取得监管组织认可后，方可开始相应的研究。

三、适应证的外推

在一种适应证人群中证明生物类似药与参照药临床等效性后，可推导在相同发病机制下的其他适应证也具有临床等效性。申请人需与监管部门协商，讨论其他适应证的病理机制与已验证适应证之间的关联性，以确认相似作用机制，并最终证明生物类似药在新适应证中的临床疗效。

例如，若某药物在一种适应证中依靠其抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）起效，那么顺利获得质量、非临床研究和临床研究的数据，可推导类似作用机制中的其他适应证，在生物类似药治疗后具有与参照药相同疗效。

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